Das Erythema nodosum ist eine knotenartige Reaktion des Unterhautgewebes auf Erkrankungen oder andere Einflüsse. Am häufigsten tritt es nach einer Infektion auf. Die Erreger können Bakterien wie Streptokokken, Tuberkulose-Bakterien, Yersinien oder Chlamydien sein, häufig auch Viren sowie manchmal Pilze und Parasiten.
Rheumaerkrankungen und chronische Entzündungen, die nicht durch Krankheitskeime verursacht sind, können ebenfalls zu einem Erythema nodosum führen. Zu solchen chronischen Krankheiten gehört die Sarkoidose (Morbus Boeck), eine Erkrankung mit entzündlichen Knoten (Granulome) in unterschiedlichen Organen. Die Knotenrose tritt bei der Sarkoidose vor allem im Rahmen des so genannten Löfgren-Syndroms auf. Weitere Krankheiten, die das Erythema nodosum auslösen können, sind unter anderem chronisch-entzündliche Darmerkrankungen (Morbus Crohn, Colitis ulcerosa) und Morbus Behçet (eine Art Gefäßentzündung, bei dem auch Auge und Genitalien betroffen sein können).
Das Erythema nodosum kann auch eine Hautreaktion auf die Gabe eines Arzneimittels sein, beispielsweise Antibiotika oder Schmerzmedikamente. Viele unterschiedliche Wirkstoffe können für die Erscheinungen verantwortlich sein.
Die Krankheiten beziehungsweise Medikamente führen beim Erythema nodosum zu einer Art Entzündung (Panniculitis) in der Unterhaut (Subcutis) und dessen kleinen Blutgefäße. Wie die Entstehung der Knoten genau abläuft, ist nicht genau bekannt. Es gibt Ähnlichkeiten zu allergischen Reaktionen.